约翰·沃特斯出生于美国东部的巴尔底摩。他在天主教学校就读时，认识了后来成为他王牌女主角的“圣女”(DIVINE)格兰·米尔斯德，两位与环境格格不入的同性恋少年结为终身挚友。学校里的修女告诫学生们不得光顾城里的色情影院，这番警告反而激起了沃特斯的好奇心。让·热内、田纳西·威廉斯、安迪·沃霍尔和威廉·英吉等同性恋作家和艺术家的作品摧发了他心中反叛的种子。
　　
十七岁时，沃特斯仅花了三十美元拍摄了第一部电影《穿黑皮夹克的妖怪》，他后来因吸毒而被纽约大学的电影学院开除，回乡后组办了梦幻之地电影公司，自筹资金拍摄了《罗马蜡烛》、《吞吃你的化妆》、《尘世垃圾》和《多重疯癫》等影片。沃特斯的父母并不欣赏这些影片的内容，时至今日也未看过沃特斯的某些作品，但他们尊重儿子的选择和创作自由，同时为他提供了大量经济援助。
　　
男扮女装的“圣女”重达三百英镑，他担任大多数影片中的女主角。为了节省成本，这些片子往往在洗衣店或胡同里拍摄，前者光线充足，后者则在被人发现时容易逃之大吉。在拍摄《尘世垃圾》时，沃特尔和四名演员曾经以“企图淫秽罪”而被捕，因为他们试图在公共场所拍摄性爱镜头。
　　
七十年代初期，随着石墙暴动的成功和同性恋非病理化的决策，同性恋解放运动在美国兴起，这场运动很快分裂成两派，其中一派以中产阶级的雅皮士同性恋者为代表，他们希望以“正常人”的面目来取得社会的认同与宽容；另一派则承袭了六十年代的反叛精神，大有“我是同性恋我怕谁”的气概。1972年，沃特斯推出了彩色片《粉红色的火烈鸟》，该片在巴尔底摩的首映，随后在纽约和波士顿等地的的午夜场次上映，成为七十年代赢利最多的地下电影，奠定了沃特斯的反叛偶像地位。
　　
在《粉红色的火烈鸟》中，“圣女”扮演一名试图成为“世上最污秽的人”的小偷女郎。附近马波尔夫妇专门强迫被绑架的妇女受孕，然后将出生的孩子转卖于人。马波尔夫妇对“圣女”构成了强烈威胁。双方产生了暴力冲突，最后“圣女”解放了那些受拐骗和关押的妇女，并自行枪决了马波尔夫妇。此片最具争议之处是因为展现了人工授精、口交、吃屎、兽奸等镜头，大大超出了普通观众的心理承受能力。
　　
1975年，沃特斯拍摄了《女性烦恼》，讲述了少女道恩(由“圣女”扮演)沦为杀人狂的经历。随后的《疯狂人生》则由“圣女”主演女同性恋角色。
　　
1981年，沃特斯应邀执导了第一部商业影片《化纤品》。“圣女”在其中扮演一名苦心持家的基督教家庭妇女弗兰辛，她因丈夫开办而蒙受屈辱。儿女不服管教，女儿被崩克男友抛弃后，拼命想把胎儿打掉。儿子是个十足的恋足癖，专门靠在商店外袭击妇女来取乐。丈夫与女秘书有染后，离家而去。被抛弃的弗兰辛沉缅于酗酒，改良后邂逅英俊男子陶德。新婚之夜，陶德勾引了弗兰辛的母亲，奸情暴露后，两人将弗兰辛的前夫之死嫁祸于弗兰辛。但在影片结尾，善良终于战胜了邪恶，弗兰辛与儿女们幸福团聚。
　　
《化纤品》的成功将沃特斯从地下影院推向了好莱坞。他的自传《骇人价值》也在此时出版。沃特斯开始在全美和西欧作巡回演讲，其中包括给关在巴尔底摩监狱的重刑犯上电影课。
　　
《发胶》是沃特斯正式受到主流电影界接受的影片。该片由后来成为著名日间电视节目“大家说”主持人里基·莱克主演一名希望成为跳舞王的肥胖少女特蕾西。同校的名门少女及其父母希望通过诽谤特蕾西来帮助女儿赢得比赛，结果却自取其辱。“圣女”在里面同时扮演特蕾西的母亲和歧视黑人的校长两个角色。
　　
1988年，“圣女”因肥胖症病发而突然去世，梦幻之地电影公司原气大伤。同时，低成本的独立制片在当时开始风靡美国，很多人力图标新立异，地下电影开始逐渐走向主流社会。可以说，沃特斯的反叛作风已经被新一代电影工作者所继承和发扬光大。在这种情形下，沃特斯与主流电影界的距离逐渐被拉近了。
　　
1990年，沃特斯拍摄了《爱哭的男孩》，由好莱坞当红小生约翰尼·戴普主演。该片使原先的沃特斯迷大感失望，因为这部片子的调子显然比沃特斯原先的地下影片温和了许多。在另一方面，《发胶》和《爱哭的男孩》的成功也使更多的人对沃特斯的其它作品发生了兴趣。
　　
1994年，沃特斯导演了《杀心慈母》，由凯瑟琳·特纳主演一名外表端庄体面，实为系列杀人犯的家庭妇女贝弗丽。贝弗丽深爱着孩子与丈夫，同时又是个严格的交通规则遵守者和环境保护主义者，任何触犯了她这番处世原则的外人一个个都死于非命，或者落个屈辱的下场。令人惊奇的是，贝弗丽却在确凿的证据面前，成功地在法庭上为自己做了无罪辩护。虽然从表象上看，影片描述了一个什恶不赦的杀人犯形象，但实际影片则不断地让人觉得忍俊不禁，受害者虽然无辜，却只成了调笑。评论界开始注意到，约翰·沃特斯已经创立了一种新型的电影体裁──恐怖喜剧。现在，恐怖喜剧已经成为主流电影的类型之一。后来伍迪·艾伦编导的《曼哈顿谋杀案》和《穿过百老汇的子弹》等影片，就是受到沃特斯的一定影响，无怪乎当伍迪·艾伦于1999年拍摄《甜蜜与低贱》中，邀请沃特斯在里面客串一名高利贷者的角色。
　　
沃特斯的最新电影是1998年完成的《派克斯》，由主演《魔鬼终结者续集》的少年演员爱德华·弗朗扮演业余摄影爱好者派克斯。派克斯的写实作品受到了纽约职业摄影界的强烈好评，使他从街头少年一跃成为在上层社会里炙手可热的艺术新贵。派克斯全家应邀去纽约举行记者招待会时，发生了一系列可笑的事件。在救世军慈善商店卖旧货为生的母亲穿着不合时宜的旧晚礼服出席上层社会的盛宴，并好心邀请了一些街头乞丐来参加宴会，使他们可以吃到免费食物。派克斯的姐姐在一家同性恋酒吧当招待，沃特斯拍到了脱衣舞男逗引一名顾客的照片，这张照片被展出后，无意中使这位频频光顾同性恋酒吧的参议员亮了相。
　　
低廉的成本、粗糙至及的制作、拙劣过火的演技和骇人的恶作剧，这就是沃特斯影片的商标。他毫不追求艺术化的表现，也不进行任何说教或者乞求同情与怜悯，而是大胆地标榜“以丑为美”，使观众在发笑的同时，惊谔得不知所措。在影片的结尾，善有善报，恶有恶报，因此沃特斯认为自己的影片“还是很讲道德的”。在种种玩世不恭的表象里，沃特斯融入了自己对于中产阶级、基督教和种族歧视等的蔑视与反感。早期的《吞吃你的化妆》中，肥胖的“圣女”扮演深受美国民众爱戴的肯尼迪夫人，将美丑来个彻底颠倒。《杀心慈母》和《派克斯》对中产阶级和上层社会极尽调侃与讽刺。七十年代初拍摄的《多重疯癫》则对基督教做出了最肆无忌惮的亵渎：扮演女同性恋者角色的“圣女”在牧师布道时，与一位女教徒交欢并达到性高潮；《圣经》中耶稣因犹大叛变而落难的情节被改成“当圣徒们看到耶稣显不出任何魔力或灵迹时，纷纷弃他而去，落荒而逃”，道出了宗教的蒙蔽性。在《女性烦恼》中，少女道恩因不满意父母给她的礼物而将圣诞树砸个稀巴烂，并对父母大打出手。后来旧金山的同性恋社区在每年圣诞节都举行类似的“砸烂圣诞树”活动。在《发胶》中，特蕾西在黑人朋友的帮助下，舞步大有长进，而名门少女的母亲在无意中进入黑人区后，紧抱钱包乞求街旁的黑人放她一条生路，那股惊恐万状的可怜相无情地反映出美国白人文化的浅薄。
　　
“跨掉的一代”代表人物威廉·鲍罗称约翰·沃特斯为“垃圾教皇”。除此之外，沃特斯还被冠以“恶心之王”、“低级趣味的魁首”等“美誉”。沃特斯对这些称号毫不介意，并幽默地将此当作一种恭维，因为对于他来说，将大多数人认定的种种“变态”在电影中用夸张调侃的手法表达出来，让人觉得这些所谓的“变态”不过如此，从而也就不会对生活中的类似情形感到大惊小怪；如果有人看不惯他的电影，那么他们纯粹是咎由自取，恶心也是活该。
　　
沃特斯曾说过，他的影片在于反映那些“外人看来疯癫，自己觉得正常”的人的遭遇，这与当今的同性恋者身处的境遇不谋而合。虽然他的作品并不算严格意义上的同性恋电影，但从影以来一直对自己的同性恋身份不加掩饰的沃特斯无疑将自己的性倾向作为反叛的力量来源。他的电影好象在说：“你说我恶心，是吗？这不怪我，而是你自己有问题。好好给自己照照镜子吧。”