1999年，参演改编自史蒂芬·金同名小说的奇幻电影《绿里奇迹》 ；同年，与蒂姆·艾伦、艾伦·瑞克曼等联袂主演科幻喜剧电影《惊爆银河系》 ；4月26日，与凯文·克莱恩、米歇尔·菲佛联合出演的爱情喜剧电影《仲夏夜之梦》在美国上映。
2000年11月3日，参演的动作电影《霹雳娇娃》在美国上映，饰演高科技工程的创始人埃瑞克·克诺斯。2001年，参演由大卫·马梅执导的动作电影《各怀鬼胎》；同年，参演由乔恩·费儒执导的犯罪电影《Made》。
2002年，出演的犯罪喜剧电影《各显神通》上映，饰演业余拳击手Pero ；1月，参演的喜剧电影《十三个月亮》在美国上映；12月31日，与德鲁·巴里摩尔、朱莉娅·罗伯茨联袂主演的的爱情电影《危险思想的自白》在美国上映，他凭借该片不仅入围了第8届金卫星奖音乐及喜剧类最佳男主角奖，而且还获得了第53届柏林国际电影节银熊奖-最佳男演员奖 。
2003年，与尼古拉斯·凯奇、艾丽森·洛曼联合出演根据艾瑞克·加西亚同名小说改编的剧情电影《火柴人》 ，他凭借该片入围第9届金卫星奖音乐/喜剧类最佳男配角奖。2004年，参演由John McKay执导的爱情喜剧电影《Piccadilly Jim》。2005年4月28日，与马丁·弗瑞曼、佐伊·丹斯切尔联合主演的科幻电影《银河系漫游指南》在英国上映，饰演长着两个头、三条胳膊的银河大盗赞福德·毕博布鲁克斯 [3] ；同年，与贾斯汀·朗合作主演喜剧电影《罗宾的重要约会》。
2008年，与麦克·辛、弗兰克·兰格拉联合出演改编自同名话剧的剧情电影《对话尼克松》 ；同年，与安吉莉卡·休斯顿共同主演喜剧电影《窒息》 ，他凭借该片入围第16届美国广播影评人协会奖最佳男配角奖、第13届金卫星奖音乐及喜剧类最佳男主角奖。
2009年，主演由邓肯·琼斯执导的科幻惊悚片《月球》，饰演在月球基地挖掘矿石的月球巨人公司员工山姆·贝尔 ，他凭借该片不仅入围了第36届土星奖最佳男主角奖 ，而且还获得了第12届英国独立电影奖最佳男主角奖 ；同年，担任校园喜剧电影《荣誉之季》的
制片人；7月24日，配音的家庭动画电影《豚鼠特工队》在中国内地上映，配音的角色是冷静，聪明，但是很严肃的豚鼠特工队的队长达尔文 ；12月4日，出演翻拍自1990年同名影片的剧情电影《
天伦之旅》，饰演弗兰克的大儿子罗伯特 ；此外，还与迈克尔·安格拉诺合作主演了喜剧电影《绅士布朗科》 。
2010年，与希拉里·斯万克、梅丽莎·里奥主演剧情片《定罪》，饰演因为法庭的错判而含冤入狱的肯尼斯·华特斯 ，他凭借该片不仅入围了第16届美国广播影评人协会奖最佳男配角奖，而且还获得了第14届好莱坞电影奖年度男配角奖 ；同年，与小罗伯特·唐尼、斯嘉丽·约翰逊联袂主演科幻动作电影《钢铁侠2》，饰演钢铁侠在军火生意上的主要竞争
对手贾斯汀·哈默 。
2011年，与丹尼尔·克雷格、哈里森·福特联袂主演西部科幻片《牛仔和外星人》，饰演忏悔镇的医生Doc ；12月9日，出演的喜剧片《保姆奇遇记》在美国上映 ；同年，与金·凯特罗尔共同出演喜剧电影《甜美小耶稣》。
2012年，与科林·法瑞尔、克里斯托弗·沃肯合作主演由马丁·麦克唐纳执导的喜剧片《七个神经病》，饰演兼职偷狗的失业演员比利 ，他凭借该片入围第28届独立精神奖最佳男配角奖 。
2013年4月21日，由其出演的爱情喜剧电影《你的情形》上映 ；7月5日，山姆·洛克威尔与连姆·詹姆斯、史蒂夫·卡瑞尔联合主演的喜剧片《迷途知返》在美国上映，饰演为人幽默，喜欢捉弄人但心地善良的
水上乐园管理人员欧文 ，他凭借该片入围第19届美国广播影评人协会奖最佳喜剧片男演员奖 ；同年，与威廉姆·H·梅西合作出演犯罪惊悚片《致命一击》，饰演生活简单的猎鹿人约翰·穆恩 ，他凭借该片获得新港海岸电影节最佳男演员奖；此外，还参演了由克拉克·格雷格执导的喜剧电影《相信我》。
2014年，与凯拉·奈特莉、科洛·莫瑞兹联袂主演喜剧片《永远十六岁》，饰演16岁女中学生安妮卡的父亲克雷格 ；同年，与奥利维亚·王尔德合作主演犯罪片《毒醉心迷》 ；此外，还出演了由德鲁·皮尔斯执导的科幻动作短片《王者万岁》；4月18日，与玛丽莎·托梅共同主演的喜剧电影《十日编剧手册》上映。
2015年5月22日，与罗丝玛丽·德薇特、杰瑞德·哈里斯联袂主演的恐怖电影《鬼驱人》在美国上映，饰演乡村别墅的男主人埃里克·鲍恩 ；8月21日，出演的剧情电影《掘火者》上映，该片由乔·斯万博格执导；12月11日，与杰梅奈·克莱门特合作主演的喜剧电影《唐·瓦尔迪安》在美国上映；同年，与斯嘉丽·约翰逊联手出演剧情电影《逍遥在外的疯子》 。
2016年4月8日，山姆·洛克威尔与安娜·肯德里克主演的爱情喜剧片《
真命天子》上映，饰演完美先生弗兰西斯 。2017年，与弗兰西斯·麦克多蒙德、伍迪·哈里森联合主演犯罪片《三块广告牌》，饰演迟钝且暴力的小镇警员迪克森 ，他凭借该片不仅获得了第90届奥斯卡金像奖最佳男配角 、第75届美国电影电视金球奖电影类最佳男配角奖 ，而且还获得了第21届好莱坞电影奖最佳男配角奖 。同年，与杰西卡·查斯坦合作主演剧情片《女先行者》。
2018年，与克里斯蒂安·贝尔、艾米·亚当斯合作主演传记片《副总统》，饰演美国前总统小布什 。主演FX新剧《佛西与沃登》（Fosse/Verdon） 。
2019年，主演新片《心》（The Heart） 。9月，与斯嘉丽·约翰逊、塔伊加·维迪提合作主演电影《乔乔兔》
个人生活
2007年，山姆·洛克威尔与莱丝莉·比伯开始交往 。，饰演一个希特勒青年团训练营的指挥官 。12月13日，与保罗·沃特·豪泽合作出演的电影《理查德·朱维尔的哀歌》上映 。
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