狄仁杰(赵又廷饰)大破神都龙王案,获御赐亢龙锏,并掌管大理寺,使他成为武则天(刘嘉玲饰)走向权力之路最大的威胁。武则天为了消灭眼中钉,命令尉迟真金(冯绍峰饰)集结实力强劲的「异人组」,妄图夺取亢龙锏。 在医官沙陀忠(林更新饰)的协助下,狄仁杰既要守护亢龙锏,又要破获神秘奇案,还要面对武则天的步步紧逼,大唐江山陷入了空前的危机之中……
神都洛阳接连发生奇迹,头戴蚩尤鬼面的武士团四处行凶;酒馆外的狐狸通晓人语;皇宫含元殿柱子上的雕龙活了过来;供奉在庙祠的“怒目天王”……狄仁杰既要解开神秘案件的真相与动机;又要想办法面对武后的步步紧逼。