多事的追命(郑中基饰)、铁手(邹兆龙饰)耍花招,撮合冷血(邓超饰)、无情(刘亦菲饰)这对小情人,神侯府上下正其乐融融,空气却传来浓烈的血腥味道,三里之外的城郊老宅,杀人凶案正在发生。四大名捕前往现场,奋力追凶。六扇门接获消息,捕神(成泰燊饰)也带同姬瑶花(江一燕饰)等前来了解案情,双方合并追查,发现此案与六扇门早前追查的几宗灭门案有牵连。
悬案未决,六扇门却在碑林发现了捕神的尸体,而此前正是诸葛正我(黄秋生饰)约捕神在碑林见面,一切线索都指向了诸葛先生。为探明真相,诸葛正我回到碑林查看,没想到却碰到了一位绝迹江湖多年的老朋友。双方对峙之时,四大名捕和六扇门也相继赶到,再生枝节。六扇门将诸葛先生和无情收押天牢。
四大名捕群龙无首,名存实亡。此时,王爷(李子雄饰)忽访天牢,奉皇上旨意要即刻治无情死罪。铁血大牢之内,一场权力、仇恨、爱情、友情的角力就此展开。