该剧参照《史记》、《汉书》相关记载,主要讲述汉武帝的第二任妻子卫子夫(王珞丹饰)的人生经历。
她出身卑微,入宫后生下长子刘据,成为汉武帝刘彻(林峯饰)的第二任皇后。她只是一介平民歌女,没有娇艳媚态,没有显赫家势,但却凭着睿智兰心和建立“和谐后宫”的决心,令一代雄主汉武帝与她相守三十八年。她是中国历史上第一位有独立谥号的皇后,也是在位时间第二长的皇后。卫子夫的经历不仅改变了自己的命运,同时也改变了一家人的命运,其弟大将军卫青(沈泰饰)、外甥骠骑将军霍去病(张亚希饰)都是汉代历史上著名的军事英雄。
卫子夫以其优良的品德,赢得了汉武帝的恩宠,也赢得了大臣和后宫人等的尊敬,为汉朝的发展作出了一定的历史功绩。